在纳米-生物界面中，二维纳米材料与生物膜相互作用后形成具有功能影响的结构，可驱动膜磷脂的发生一系列的变化。其中，通过特异性改变膜磷脂代谢可达到缓解神经退行性疾病的作用。南开大学薛雪团队与中科院过程所马光辉院士/魏炜团队在Nano Today杂志上联合发表了题为PEGylated 2D-nanomaterials alleviate Parkinson's disease by shielding PIP2 lipids to inhibit IP3 second messenger signaling的文章。该研究揭示了聚乙二醇化（polyethylene glycol, PEG）的二维纳米材料（P-sheet）可停留在神经细胞表面而不被内化，最大程度与神经细胞膜结合，并通过调控磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate, PIP2）引起下游级联反应，有效缓解帕金森病的运动功能障碍，抑制神经元丧失。
团队成功探索了P-sheet与神经细胞膜的强相互作用，并通过转棒疲劳、强迫游泳等系列动物行为学实验证明了P-sheet可有效缓解帕金森小鼠的运动功能障碍。病理学实验表明P-sheet对中脑黑质区域的多巴胺能神经元起到了保护作用。这一治疗作用被进一步证明是由于P-sheet与PIP2相互作用后产生特异性富集而引起的，并通过分子动力学模拟揭示了潜在的机制——PIP2脂质在膜内的触发器取向转移限制了水解位点，阻止了水解介导的肌醇1,4,5-三磷酸（inositol 1,4,5-trisphosphate, IP3）相关下游机制的触发。下游机制的级联反应是决定多巴胺能神经元存活的关键：通过抑制水解产物IP3的过度释放，进而抑制了Ca2+相关的内质网应激，最终保护了帕金森小鼠的神经元。将这一策略扩展到FDA批准的临床上可降解的PEG修饰的二维材料P-PLLA-sheet，验证了二维纳米材料的有效性和安全性。
这项工作不仅发现PEG修饰的二维纳米材料可作为一系列新型的无药物制剂，产生对帕金森症神经细胞非侵入性的治疗作用，还详细揭示了其选择性调节神经退行性疾病相关膜脂质失调的机制。这为一系列二维纳米材料在与磷脂代谢相关疾病中的应用提供了一种有效的治疗策略。
南开大学博士研究生黄丽文与中科院过程工程研究所张潇副研究员为论文共同第一作者，中科院过程所马光辉院士、魏炜研究员和南开大学薛雪教授为共同通讯作者，南开大学为第一完成单位。该研究成果得到了国家自然科学基金、国家科技部、南开大学药物化学生物学国家重点实验室及中科院过程所生化工程国家重点实验室开发课题的资助。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2022.101556