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沈月全教授课题组研究成果“免疫应答中关键蛋白STIM1 的激活机制”发表于PANS

      南开大学药物化学生物学国家重点实验室在药物设计的结构基础这一研究方向取得重要进展,其研究成果“免疫应答中关键蛋白STIM1 的激活机制”发表在《美国国家科学院院刊》(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)上,南开大学教授沈月全为本文的通讯作者,博士研究生杨雪、金昊和蔡翔宇为共同第一作者。

      细胞内钙离子浓度的快速变化是一种最为常见的细胞信号传递方式,与细胞分泌、基因表达、机体免疫等多种生命活动密切相关。STIM蛋白直接控制细胞外钙离子流入细胞内,从而激活机体免疫体系中的两种最主要细胞,T 细胞和B 细胞。STIM 蛋白的功能缺陷直接和人体的自身免疫缺陷疾病和II 型糖尿病紧密相关。自2005 年STIM1 蛋白质的重要生物学功能开始被发现以来,世界上许多研究组对于STIM1 蛋白的调控机制及其药物设计进行了探索。虽然通过各种细胞生物学和细胞电生理学等功能实验,调控机制的研究取得了诸多进展,但由于缺少三维的结构模型,极大地阻碍了详细的分子机制研究以及后续的药物设计工作。X 射线蛋白质晶体学方法是利用高能的X-射线对蛋白质晶体进行衍射,从而内部资料获得蛋白质的每个原子的精确三维坐标的研究方法。沈月全课题组正是利用这种X 射线蛋白质晶体学方法在世界上首次测定了STIM1 蛋白的精确三维模型,并以此为基础,配合细胞生物学和生理学的实验手段,完整揭示了STIM1 蛋白激活的分子机理,对于药物设计工作和疾病的防治具有重大意义。 
      如上图所示,细胞处于静息状态时,STIM1 基本以二聚体形式存在,位于内质网内的N 端EF-SAM 结构域由于结合了钙离子,以单体形式存在,此时SOAR 结构域与IH 结合,同时STIM1 的486-685 位氨基酸可能形成空间位阻,使SOAR 不易与Orai1 相互作用。整个STIM1 的胞质区呈现一种较紧凑的“非激活态”构象。当内质网内钙离子发生耗竭时,STIM1 的N 端EF-SAM 结构域将结合的钙离子释放并形成多聚体,这种聚集会引STIM1胞质区构象的改变,使Coiled-coil 1 伸展,IH 释放SOAR。伸展后的STIM1分子通过位于C 末端672-685 位氨基酸的赖氨酸富集区与细胞膜的磷脂结合,使SOAR 进一步暴露。同时SOAR 中的赖氨酸-精氨酸富集区(365-387)使SOAR 更容易向细胞膜移动而与Orai1 分子结合,此时的STIM1 为伸展状态的“激活态”构象。激活态的STIM1 二聚体通过其N 端募集更多的STIM1 二聚体靠近并发生聚集,进而打开Orai1 通道。