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南开大学团队揭示细胞自噬囊泡运输调控新机制


南开新闻网讯(记者 吴军辉)近年来,越来越多的研究表明,细胞自噬作为一种集体组织自我保护性机制,能够适应在多种不同环境应激刺激来维持机体正常生理功能。因此,细胞自噬对于维持机体的内部稳态和生存至关重要,细胞自噬的缺陷能够导致多种疾病如帕金森氏综合症、II型糖尿病、部分老年疾病甚至癌的发生密切相关。深入解析细胞自噬机制,成为细胞生物学领域内的研究热点。日前,南开大学生命科学学院陈佺教授、朱玉山教授课题组的一项研究揭示了mATG9膜泡运输在细胞自噬发生起始过程中的重要作用及其细胞自噬膜的来源。

  细胞自噬(Autophagy)是一种在真核生物中高度保守的对细胞内物质进行自我降解、周转的重要机制。该过程中一些损坏的蛋白质或细胞器被双层膜结构的自噬小泡包裹后,送入溶酶体(动物)或液泡(酵母和植物)中进行降解并得以循环利用。细胞自噬过程对于细胞抵抗营养缺乏、清除胞内错误折叠的蛋白质和受损衰老的细胞器如线粒体、过氧化物酶体、内质网和细胞核等,降解产生的产物如氨基酸等能够被细胞再循环利用,维持机体和组织内部稳态发挥着至关重要的作用。

Src 和 ULK1 激酶磷酸化调控 mATG9 膜泡运输模式图

  mATG9作为细胞自噬ATG家族蛋白中唯一的膜蛋白,为自噬体(Autophagosome)的形成提供了膜的来源,对细胞自噬的起始具有重要作用。

  南开大学团队发现并证实在mATG9蛋白的N末端具有两个保守的分选信号,能够被蛋白运输分选复合体AP1/2(Adaptor protein)特异性的识别并且介导mATG9膜泡从细胞膜和反式高尔基体的膜泡运输过程。进一步研究发现上述过程受到激酶Src和ULK1分别调控mATG9蛋白的磷酸化,协同促进在饥饿条件诱导的mATG9膜泡运输和细胞自噬的发生起始过程。该研究结果不仅证明了细胞自噬膜的来源问题,而且阐释了细胞自噬的一种双重开关的调控模式,即通过两个激酶协同作用精密调控了细胞在不同营养条件下细胞自噬的水平,对于细胞适应不同的生长环境条件具有重要的生理意义。

  12月9日,该成果在线发表于国际知名学术刊物《Cell Research》上。博士研究生周昶虔为本论文的第一作者,陈佺教授、朱玉山教授为论文的共同通讯作者。南开大学药物化学生物学国家重点实验室为第一作者单位。该项目研究得到国家自然科学基金委的资助。

  据了解,该课题组近期同时与北京大学夏斌教授团队合作,解析了线粒体自噬受体FUNDC1与细胞自噬关键蛋白LC3结构及其功能分析。相关论文发表于国际期刊《Autophagy》。南开大学博士生马凯丽、北京大学博士生匡瑶为并列第一作者。

  细胞自噬与细胞凋亡、细胞衰老一样,是十分重要的生物学现象,参与生物的发育、生长等多种过程。因此自噬对于维持细胞和生命体的稳态和生存至关重要,自噬的缺陷能够导致多种疾病的发生。对于自噬发生机制的研究对于肿瘤发生的机制以及癌症治疗具有重要的意义。

  人类知道自噬机制的存在已超过50年,但是它在生理学和医学中的核心重要性是在20世纪90年代,日本分子细胞生物学家大隅良典开拓性的研究之后才被人们广泛意识到。大隅良典也凭借一系列细胞自噬机制的重要发现,获得了2016年诺贝尔生理学或医学奖。

  论文链接:

  http://www.nature.com/cr/journal/vaop/ncurrent/full/cr2016146a.html

  论文链接:

  http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/15548627.2016.1238552?journalCode=kaup20