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南开大学研究成果揭示纤毛形成新机制 为治疗“纤毛病”提供依据


“纤毛病”或与肿瘤抑制蛋白CYLD有关

  

    南开新闻网讯(记者 吴军辉)多指(趾)、不育、肥胖症、内脏倒位(如心脏位于身体右侧)、视网膜变性、多囊肾、肿瘤……这些看似毫不相关的疾病已被科学界证实,均与人体细胞上一种叫做“纤毛”的结构发生异常密切相关。因此,它们也被称为“纤毛病”。然而,纤毛结构如何形成,什么原因导致它发生“病变”,一直是各国科学家争相破解的难题。

  日前,南开大学药物化学生物学国家重点实验室周军教授领衔的“细胞骨架与疾病”课题组发现了纤毛发生的新机制:实验证明,在细胞纤毛形成过程中一种名为“CYLD”的肿瘤抑制蛋白发挥了关键作用。经过反复试验,课题组绘制出了CYLD蛋白调控纤毛发生的完整路径。10月24日,自然出版集团旗下权威学术期刊《细胞研究》(Cell Research)在线发表了这一成果。

  纤毛突出于细胞表面,是一种长度为几到十几微米、富含微管的毛发状结构。它在单细胞的原生动物中就已出现,更广泛存在于包括人类在内的高等动物体内几乎所有类型细胞中。它大致可以分为静止的“原纤毛”和能够摆动的“动纤毛”两类。前者好比细胞的“天线”,能够感知、传递外界信号,以便细胞做出正确反应;后者就像驱动器,可以使细胞运动或使胞外液体发生流动。

  “比如,人体气管表面细胞就有大量动纤毛,纤毛的摆动将肺部污物集聚并向咽喉‘运送’,最终完成排痰动作。精子尾部的鞭毛也是动纤毛的一种,它能使精子游动。最新研究发现,肿瘤细胞之所以会恶性增殖,也与其表面纤毛发生异常无法感知外界信号紧密相关。”课题组成员杨云帆博士介绍说,“因此,找到影响纤毛发生的机制就显得异常重要。”

  经过反复试验,课题组发现在敲除合成CYLD蛋白的基因片段后,实验小鼠出现了多趾、皮肤和肾脏原纤毛、气管动纤毛以及精子鞭毛缺陷等经典“纤毛病”病症,纤毛长度、数目均明显减少。电镜分析发现,CYLD不仅有助于纤毛的基体定位于细胞膜,而且对于基体和轴丝的组织十分重要。

  “如果把一个纤毛结构看成一棵树,那么基体定位于细胞膜的过程就是‘生根’,基体和轴丝的组织就是‘树干生长’。这棵‘树’长得好不好,我们发现很大程度上取决于CYLD能否正常发挥作用。”杨云帆说。

  进一步研究发现,CYLD通过调节中心体蛋白——Cep70和去乙酰化酶——HDAC6来发挥作用。一方面,CYLD促进Cep70去泛素化,使它与γ微管蛋白相互作用,从而帮助Cep70定位于中心体;另一方面,CYLD抑制HDAC6活性,提高微管蛋白的乙酰化水平。

  为了验证实验结果,研究人员对CYLD基因敲除小鼠注射了模拟HDAC6小分子抑制剂以恢复CLYD部分功能,结果发现实验小鼠的纤毛缺陷果然得到了不同程度的恢复。这些结果表明,CYLD确实具有调控纤毛发生的功能,并揭示了CYLD的异常可能在人类纤毛相关疾病的发病过程中发挥作用。

  “CYLD调控纤毛发生这一机制的发现,为纤毛病的检测、药物研发、临床治疗等提供了全新的思路。”杨云帆说:“例如,未来可以考虑以CYLD、Cep70、HDAC6为靶点,研发药物调控纤毛发生,最终用于治疗不育、呼吸系统疾病等各类纤毛病。具有纤毛缺陷的肿瘤患者也可因此获益。”

  据了解,该研究得到国家科技部、国家自然科学基金委员会支持。周军教授为论文“CYLD mediates ciliogenesis in multiple organs bydeubiquitinating Cep70 and inactivating HDAC6”通讯作者,其指导的博士生杨云帆、冉杰为并列第一作者。该研究还得到了清华大学、佐治亚州立大学、德克萨斯大学等机构在部分实验技术和实验材料方面的帮助。

    论文链接:http://www.nature.com/cr/journal/vaop/ncurrent/full/cr2014136a.html